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他克莫司 | 104987-11-3

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中文名稱:他克莫司
英文名稱:Tacrolimus
CAS No.:104987-11-3 分子式:C44H69NO12 分子量:804.0182
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他克莫司二烯 Δ23-FK-506 CAS No.:104987-16-8
簡介
       他克莫司(Tacrolimus)又名FK506,是從鏈霉菌屬(streptomyces tsukubaensis)中分離出的發酵產物,其化學結構屬23元大環內酯類抗生素。為一種強力的新型免疫抑制劑,主要通過抑制白介素-2(L-2)的釋放,全面抑制T淋巴細胞的作用,較環孢素(CsA)強100倍。
名稱和標識符
Inchi 1S/C44H69NO12/c1-10-13-31-19-25(2)18-26(3)20-37(54-8)40-38(55-9)22-28(5)44(52,57-40)41(49)42(50)45-17-12-11-14-32(45)43(51)56-39(29(6)34(47)24-35(31)48)27(4)21-30-15-16-33(46)36(23-30)53-7/h10,19,21,26,28-34,36-40,46-47,52H,1,11-18,20,22-24H2,2-9H3/b25-19+,27-21+/t26-,28+,29+,30-,31+,32-,33+,34-,36+,37-,38-,39+,40+,44+/m0/s1
InChIKey QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N
SMILES O1[C@]2(C(C(N3C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]3([H])C(=O)O[C@]([H])(/C(/C([H])([H])[H])=C(\[H])/[C@]3([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@]([H])([C@@]([H])(C3([H])[H])OC([H])([H])[H])O[H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])[C@]([H])(C([H])([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C([H])=C([H])[H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[C@@]([H])([C@]1([H])[C@]([H])(C([H])([H])[C@@]2([H])C([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])=O)O[H])=O)=O)O[H] |c:78|
BRN 6265275
別名信息
- 中文別名 -
他克莫司 大環哌喃 他克莫斯 泰克利馬 他克莫司(免疫抑制藥,皮炎) 富吉霉素 藤毒素 夫西地酸 鉀環己基三氟硼酸酯 科研實驗他克莫司 臨床實驗他克莫司 他克莫司 標準品 他克莫司 大環哌喃 他克莫司 植物提取物,標準品,對照品 他克莫司標準品(JP) 他克莫司粉末 他克莫司固體狀 他克莫司中間體 醫藥級他克莫司 FK506鈣調磷酸酶(PP-2B)抑制劑 氧化鐵紅 他克莫司雜質
+展開
- 英文別名 -
Tacrolimus (2-propenyl)-,(3s-(3r*(e(1s*,3s*,4s*)),4s*,5r*,8s*,9e,12r*,14r*,15s*,16r*,18s* 16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-3-(2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1 19-epoxy-3h-pyrido(2,1-c)(1,4)oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4h,23h)-tetrone,5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-(2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-14,16-dim 6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-5 fr900506 prograf tsukubaenolide FK-506 C44H69NO12 FK 506 FK-506 (Tacrolimus) FK506(Tacrolimus) Tacrolimus (FK-506 , FR-900506, Fujimycin,Prograf®,Protopic®,Advagraf®) Tacrolimus solution Tarcolimus &nbsp Fujimycin Tacrolimus (FK506) ferric oxide Tacrolimus Impurity Protopic FK506 Tacrolimus anhydrous Modigraf Protopy LCP-Tacro Anhydrous Tacrolimus Advagraf 8-DEETHYL-8-[BUT-3-ENYL]-ASCOMYCIN K506 Astagraf XL Prograf (TN) Tacarolimus FR 900506 Y5L2157C4J FK5 Tacrolimus (anhydrous) Prograft Tacrolimus [USAN] Graceptor Envarsus Avagraf L 679934 Envarsu
+展開
物化性質
 計算特性
精確分子量 803.48200
同位素原子數量 0
氫鍵供體數量 3
氫鍵受體數量 12
重原子數量 57
可旋轉化學鍵數量 7
復雜度 1480
共價鍵單元數量 1
確定原子立構中心數量 14
不確定原子立構中心數量 0
確定化學鍵立構中心數量 2
不確定化學鍵立構中心數量 0
疏水參數計算參考值(XlogP) 2.7
互變異構體數量 5
表面電荷 0
拓撲分子極性表面積 178
 實驗特性
顏色與性狀 白色或灰白色結晶粉末
密度 1.1900
熔點 125-133°C
閃點 2℃
溶解度 DMSO: >3?mg/mL
水溶性 Freely soluble in DMSO or ethanol. Poorly soluble in water.Soluble in dimethyl sulfoxide, ethanol, water, acetone, chloroform, ethyl acetate, ether, methanol and dimethyl formamide.
PSA 178.36000
LogP 4.57690
溶解性 溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或乙醚,難溶于己烷或石油醚,不溶于水
比旋光度 -84.4° (c=1, CHCl3)
國際標準相關數據
EINECS 7124
生產方法和用途
生產方法 從Streptomyces tsukubaensis發酵得到。發酵過程如下:
將100m1種子液(含1%甘油,1%玉米淀粉,0.5%葡萄糖,1%棉子粉,0.5%玉米浸漬液和0.2%碳酸鈣,pH=6.5)移入500ml瓶中,在120℃下消毒30min。接入一圈經斜面培養的S.Tsukubaensis No.9993種子,在30℃下培養4天。將該培養液移入裝有201。相同種子液的、已于120℃:消毒過30min的30L發酵罐中,在30℃下培養2天,鼓人空氣2L/min,攪拌300r/min。將16L該培養液植入裝有1600L發酵液(含4.5%可溶性淀粉,1%玉米浸漬液,1%干酵母,0.1%碳酸鈣和0.1%Adekancd,pH=6.8)的、已在120℃消毒過30min的2000L,罐中,在30℃、170r/min攪拌和1600L/min的空氣流下發酵4天。
分離:1500L發酵液用25kg硅藻土輔助下過濾。濾餅用500L丙酮提取,提取液和濾液(1350L)合并,通過裝有100LDiaion HP-20非離子吸收樹脂(Mitsubishi(2hemical Industries Ltd,.Japan產品)的柱子。用300L水和300L 50%丙酮水溶液洗后,再用75%丙酮水溶液洗脫。洗脫液在減壓下濃縮至約剩300L水溶液,再用20L乙酸乙酯提取3次。提取液合并,減壓濃縮至剩油狀物。
該油狀剩余物和2倍重量的酸性硅膠(special silica gelgrade 12,Fuji(9evision Co,Japan產品)混合后,浸人乙酸乙酯中。蒸出溶劑,剩余的干燥粉末用8L同樣的酸性硅膠柱層析,用30L正己烷、30L正己烷和乙酸乙酯(4:1)混合液、30L乙酸乙酯洗脫。收集含富吉霉素的洗脫液,減壓濃縮。油狀剩余物和2倍重量的酸性硅膠混合,浸入乙酸乙酯中。蒸出溶劑,產生的干燥粉末用3.5L酸性硅膠柱層析,用10L正己烷、10L正己烷和乙酸乙酯(4:1)混合液、10L乙酸乙酯洗脫。收集含富吉霉素的洗脫液,減壓濃縮。得到的黃色油狀剩余物溶于300ml正己烷和乙酸乙酯(1:1)的混合液中,用2L硅膠(230~400μm,Merck Co.,Ltd.IJSA產品)柱層析,用正己烷和乙酸乙酯(先10L 1:1,后6L 1:2)、6L乙酸乙酯洗脫。收集含富吉霉素的洗脫液,減壓濃縮,得到34g白色粉末狀的富吉霉素。將其溶于乙腈,減壓濃縮。濃縮液在5℃放置過夜,得到22.7g棱狀的結晶。再用乙腈重結晶,得到13.6g無色棱狀結晶的純的富吉霉素。
用途

一,大環內酯類抗生素。免疫抑制劑。作用機制和環孢菌素相同,主要是抑制白細胞介素-2的合成。用于器官移植的排異反應。

二,104987-11-3(他克莫司)是肝臟及腎臟移植患者的首選免疫抑制藥物,肝臟及腎臟移植后排斥反應對傳統免疫抑制方案耐藥者,也可選用該藥物。

三,藥理作用  在分子水平,他克莫司的作用顯然是利用與細胞性蛋白質(FKBP12)相結合,而在細胞內蓄積產生效用。FKBP12-他克莫司復合物會專一性地結合以及抑制calcinurin,其會抑制T細胞中所產生鈣離子依賴型訊息傳導路徑作用,因此防止不連續性淋巴因子基因的轉錄。本藥是具有高度免疫抑制的藥物,其活性在體外及體內實驗中都已被證實。本藥抑制形成主要移植排斥作用之細胞毒性淋巴球的生成。本藥抑制T細胞的活化作用以及T輔助細胞依賴B細胞的增生作用。也會抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干擾素等淋巴因子的生成與白介素-2受體的表達。在分子水平,本藥的效應似乎是由結合到細胞性蛋白質(FKBP)所產生,此蛋白質也會造成該化合物累積在細胞間。在體內試驗中發現,本藥顯示出對肝臟及腎臟移植有效。


化合物詳情(舊版)

他克莫司的適應癥

肝臟.心臟.腎臟及骨髓移植患者的首選免疫抑制藥物,移植后排斥反應對傳統免疫抑制方案耐藥者,也可選用該藥物。不良反應與環孢霉素相似。

他克莫司的用法用量

下列口服及靜脈注射給藥之建議劑量只是概略指標,本藥的實際劑量應依據個別病人的需要而加以調整,建議劑量只有起始劑量,因此治療過程中應藉由臨床判斷并輔以他克莫司血中濃度的監測以調整劑量。口服給藥每日劑量分兩次投予。最好是在空腹或至少進食前1hr或進食后2-3hr服用膠囊,以達到最大吸收量。口服膠囊時,通常須連續服用以抑制移植排斥作用。并沒有治療期間的限制。靜脈注射給藥輸注用濃縮液必須在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理食鹽水稀釋。所形成的最終輸注用溶液的濃度必須在0.004-0.1mg/ml范圍間。24hr內輸注20-250ml。此溶液不可以一次全量快速注釋給藥。當患者的狀況允許時,應盡快將靜脈注射療法改為口服療法。靜脈注射療法不應該連續超過7天。首次免疫抑制劑量 成人肝臟移植者為0.1-0.2mg/kg/天,腎臟移植患者為0.15-0.3mg/kg/天,分2次口服。應該在肝臟移植手術后約6hr以及腎臟移植手術24hr內開始給藥。如果病患的臨床狀況不適于口服給藥,則應該給予連續24hr的靜脈輸注他克莫司治療。起始靜脈注射劑量對肝臟移植患者為0.01-0.05mg/kg/天,而對腎臟移植患者為0.05-0.1mg/kg/天。首次免疫抑制劑量 兒童兒童病患通常需要成人建議劑量的1.5-2倍,才能達到相同的治療血濃度。肝臟及腎臟移植:0.3mg/kg/天,分2次口服。如果不能口服給藥時,應該給予連續24hr的靜脈輸注,對肝臟移植的兒童為0.05mg/kg/天,而對腎臟移植的兒童為0.1mg/kg/天。維持治療需要口服本藥來達到連續免疫抑制作用以維持移植物的生存。在維持治療中常可減低劑量。主要是根據各病患個體對于排斥及耐受性的臨床評估而調整。在病患手術后的恢復期,本藥的藥物動力學可能會改變,因此需要調整本藥的劑量。如果疾病發生變化(例如產生排斥現象),必須考慮更換免疫抑制療法。增加激素、使用短期的單株/多株抗體以及增加本藥的劑量都曾被用來控制排斥發作。如果有中毒征兆(例如明顯的不良反應)出現,必須降低本藥的劑量。當本藥和激素合用時,激素用量通常可以減低,且在少數病例中可以持續地進行單一治療法。對傳統免疫抑制治療無效如果病患以傳本藥的治療應該以該特定移植中首次免疫抑制所建議的初始劑量來開始給藥。同時給予環孢素及本藥可能會延長環孢素的半衰期,并且產生毒性作用。應該在考慮環孢素的血濃度以及病患的臨床狀況后,方可開始使用本藥治療。實際上,通常是在停止給予環孢素后12-24hr才開始使用本藥。由于環孢素后的清除率可能會受影響,所以在換藥后應該監測環孢素的血藥濃度。特殊病人肝功能不全之病患;對于手術前或手術后功能不全,如最初移植功能不良的病患可能需要減低劑量。腎功能不全之病患:由于他克莫司的腎清除率很低,所以依據藥物動力學的原則是不需要調整劑量。但是由于其潛在腎毒性,所以建議小心監測包括血肌酐、肌酐清除率的計算及排尿量等腎功能。本藥的血中濃度不因透析而降低。老年病患有限的經驗顯示其劑量應同成年患者。

他克莫司的不良反應

由于大部分用藥者存在有嚴重的疾病和同時并用許多其它藥物,常很難確定與免疫抑制藥物有關之不良反應。有證據顯示,下列許多藥物不良反應是可逆轉的,并且可經由劑量降低而改善。和靜脈給藥相比,口服給藥發生不良反應的頻率明顯地較低。下列藥物不良反應乃是依據身體系統及其發生頻率來編排的。心血管系統 經常性:高血壓。偶發生:心絞痛、心悸、滲液(例如心包積液、胸膜積液)。罕見性:包含休克之低血壓、心電圖異常、心律失常、心房/心室纖顫以及心跳停止、血栓靜脈炎、出血(例如胃腸道、大腦)、心力衰竭、心臟擴大、心跳緩慢.



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